Amici del Fegato

Novità in campo Epatologico

NUOVE FRONTIERE TERAPEUTICHE PER L'EPATITE HCV: GLI INIBITORI DELLA PROTEASI HCV (ULTIME NOTIZIE)

BASEL, Svizzera e BRISBANE, California 16 Ottobre 2006
Roche and InterMune, Inc. (Nasdaq: ITMN) hanno annunciato oggi che le compagnie sono entrate in un esclusivo accordo mondiale di collaborazione per sviluppare e vendere prodotti del programma inibitori della proteasi HCV della InterMune. L'accordo include il composto della InterMune ITMN-191, che sta per entrare nelle prove cliniche prima della fine di quest'anno. Le compagnie collaboreranno anche al programma di ricerca per identificare, sviluppare e vendere nuovi inibitori della proteasi HCV di seconda generazione.

Il sig. Peter Hug, Global Head of Pharma Partnering for Roche ha detto: " Questo accordo con la InterMune è parte del nostro impegno per far avanzare le terapie contro l'epatite C. Noi crediamo che gli inibitori della proteasi possono diventare un nuovo importante componente dei trattamenti HCV e guardiamo avanti lavorando con InterMune allo sviluppo di ITMN-191 e altri potenziali composti che possono emergere dalla nostra collaborazione."

Dan Welch, Presidente e Capo Esecutivo della InterMune ha commentato: "Noi siamo molto compiaciuti di essere partner della Roche. Crediamo che questa collaborazione ci aiuterà ad accelerare lo sviluppo dell'ITMN-191 e di inibitori della proteasi di seconda generazione.

Termini dell'accordo

La Roche brevetterà in esclusiva l'ITMN-191 e avrà il diritto di brevettare in esclusiva ulteriori inibitori della proteasi che risulteranno dalla ricerca in collaborazione. Per ITMN-191, InterMune condurrà lo studio di fase 1, e dopo Roche condurrà lo sviluppo clinico e commerciale. In chiusura, InterMune riceverà dalla Roche un pagamento iniziale di $60 milioni. Inoltre, assumendo che l'ITMN-191 avrà successo nello sviluppo e nel commercio, InterMune potrebbe potenzialmente ricevere sino a $470 milioni in rate, incluso $35 milioni entro i prossimi 12 mesi. Per ITMN-191, Roche stanzierà 67% del costo globale di sviluppo e le compagnie venderanno insieme il prodotto in U.S. InterMune può optare sia di sviluppare insieme che di vendere insieme, Nel qual caso InterMune riceverà royalties più alte nelle vendite fuori U.S. e royalties in condivisione nei profitti in U.S.

I termini economici dell'ITMN-191 possono essere applicati anche agli addizionali composti che InterMune e Roche svilupperanno e venderanno.

ITMN-191

InterMune ha completato con successo gli studi preclinici, tossicologici e farmacocinetici in più specie, in supporto dei prossimi studi clinici di fase 1 dell'ITMN-191 per il trattamento dell'HCV cronica. Il Clinical Trial Autorization (CTA), a cui è stato sottomesso il 26/09/2006, include i risultati di studi tossicologici preclinici di 28 giorni, utilizzando dosi molte volte più alte di quelle previste sugli umani. Questi studi dimostrano che ITMN-191 ha un profilo di sicurezza e tossicologico favorevole, permettendo al composto di essere studiato in prove cliniche oltre il raggio di dosi previste per avere un'efficacia antivirale. ITMN-191 ha dimostrato in vitro una alta potenzialità e specificità in test biochimici e in test utilizzanti il sistema HCV replicon. Inoltre, ITMN-191 mostra un profilo di resistenza crociata favorevole, incluso una significativa potenzialità contro le varianti di NS3/4A proteasi, che sono resistenti ad altri inibitori di proteasi attualmente !
in sviluppo. I risultati farmacocinetici preclininici supportano l'esplorazione per una dose due volte al giorno in pazienti HCV.

HCV e Inibitori della Proteasi HCV

Secondo il Center for Disease Control and Prevention (CDC), una stima di 3,9 milioni di Americani (1,8%) sono infettati con HCV, dei quali 2,7 milioni sono cronici. Si stima che vi siano 170 milioni di persone nel mondo afflitti da questa malattia. Attualmente le terapie correnti sono insuffienti, creando una necessità di sviluppo a nuovi approcci terapeutici. L'HCV NS3/4 proteasi è un obbiettivo interessante per i farmaci, per il suo potenziale coinvolgimento nella riproduzione virale ed effetti soppressivi sulla risposta dell'ospite all'infezione virale. Gli inibitori della HCV proteasi, come l'ITMN-191, rappresentano una promettente nuova classe di farmaci contro l'HCV e sono candidati per l'uso in combinazione con Pegasys e altri composti contro l'HCV già presenti nella Roche.

IL DECALOGO PER MANTENERE SANO IL NOSTRO FEGATO QUESTA ESTATE

E' arrivata l'estate 2006. L'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) propone un decalogo per tenere in salute il proprio fegato, poche regole di prevenzione alla portata di tutti da adottare specialmente in vacanza. L'iniziativa si inserisce nella tradizione di collaborazione tra AISF e pazienti, con lo scopo di ridurre l'incidenza delle patologie epatiche nel nostro Paese che, con due milioni e mezzo di persone affette da epatite B e C e oltre 21.000 decessi all'anno per cirrosi o tumore, rappresentano la principale causa di morte nella fascia d'eta' tra i 35 e i 44 anni. Che cosa fare, dunque, per mantenere il nostro fegato sano e proteggerlo da gravi malattie come epatiti, cirrosi, tumori? Ecco le regole d'oro da seguire redatte dagli esperti: curiamo scrupolosamente l'igiene, osserviamo un'alimentazione corretta - con una dieta equilibrata, poche bevande alcoliche e un controllo regolare del peso corporeo - e facciamo regolarmente attivita' fisica. Stiamo attenti ai farmaci che assumiamo - perche' non sono pochi quelli che possono 'affaticare' il fegato - e rivolgiamoci sempre al nostro medico. E, ovviamente, evitiamo le droghe di qualunque tipo. Inoltre - sostengono gli esperti - dal momento che e' tempo di vacanze, ricordiamo che anche i divertimenti richiedono precauzioni. Un bel tatuaggio? Perche' no? Ma facciamo attenzione. Se piercing e tatuaggi vengono realizzati con strumenti non sterilizzati, le infezioni sono libere di trasmettersi. Dunque, controlliamo che chi ci pratica il tatuaggio o il piercing non si preoccupi soltanto dell'arte con la quale lo esegue, ma soprattutto utilizzi strumenti monouso e sterili, in un ambiente pulito e non improvvisato. E comunque, non dimentichiamo di vaccinarci contro l'epatite B e contro l'epatite A.

Nuovo farmaco per l' EPATITE B.
La Commissione europea del farmaco (Emea) ha autorizzato un innovativo trattamento contro l'epatite cronica da virus B (HBV). L'annuncio e' stato dato a Parigi da Bristol-Myers Squibb nel corso di una conferenza stampa durante il XII Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, congresso internazionale sulle malattie del fegato in programma fino al 4 luglio nella capitale francese. Entecavir, questo il nome della nuova molecola, e' un antivirale orale specificamente disegnato per bloccare la replicazione del virus dell'epatite B cronica negli adulti abbassando la carica virale a livelli non piu' riscontrabili. L'epatite cronica da virus B rappresenta un problema sanitario rilevante: e' la decima causa di morte a livello mondiale (un milione e duecentomila i decessi l'anno), oltre 2 miliardi sono le persone infettate dal virus e circa 400 milioni in tutto il pianeta sono coloro che hanno sviluppato un'epatite cronica da virus B. In Europa si stima circa un milione di nuovi casi l'anno. Il virus B e' cento volte piu' contagioso dell'Hiv, responsabile dell'Aids. Entecavir e' un potente agente antivirale che colpisce selettivamente l'Hbv. Misurare la quantita' di virus circolante nel sangue - cioe' la carica virale - e' un importante fattore per prevedere la progressione della malattia verso gravi conseguenze sul fegato. Recenti studi hanno infatti dimostrato che i pazienti con carica virale elevata hanno maggiori probabilita' di sviluppare cirrosi e cancro del fegato. La molecola, oltre a efficacia e tollerabilita', in due anni non ha mostrato determinare resistenze nei pazienti mai trattati con nucleosidici. Il programma di sviluppo clinico ha comparato due antivirali (entecavir e lamivudina) coinvolgendo oltre 1.600 pazienti nel mondo. 'L'esperienza della cura dell'aids ci ha insegnato a dover utilizzare bene i nuovi farmaci perche' se presi in maniera sbagliata possono creare un 'mostro' di virus che resiste a tutto', ha sottolineato il prof. Antonio Craxi' direttore di gastroenterologia al Policlinico di Palermo, durante la sessione dedicata ai giornalisti italiani presenti a Parigi.

Riassunto delle novità emerse dal 39° Convegno nazionale dell'Associazione Italiana per lo Studio delle Malattie del Fegato - A.I.S.F. – Roma 15-17 febbraio, 2006

Le nuove tecniche per la diagnosi non invasiva
Diagnosticare la fibrosi epatica con i marker di laboratorio e il Fibroscan
Da anni, la ricerca medica è impegnata a scoprire tempestivamente le persone affette da epatite cronica a rischio di un'evoluzione verso la cirrosi epatica, cercare di evitare per quanto possibile test invasivi o troppo costosi. Purtroppo, non esistono ancora mezzi diagnostici sufficientemente attendibili a questo scopo. Infatti, né gli esami di laboratorio (biochimici e virologici) né l'ecografia epatica o altre metodiche di imaging sono in grado di fornire indicazioni prognostiche certe.
Così, a tutt'oggi, il metodo diagnostico principe è ancora la biopsia epatica, che resta il mezzo più affidabile per valutare le reali condizioni del fegato di un paziente con epatite cronica e per definire il rischio di una sua evoluzione verso la cirrosi, riuscendo così ad adottare tempestivamente gli i trattamenti più idonei, come la terapia antivirale.
Ma la biopsia epatica ha molti limiti evidenti. Innanzitutto, è invasiva e l'intervento comporta ancora alcuni rischi e disagi per il paziente. Inoltre, non è così facile ottenere un risultato certo e non è ripetibile a breve distanza di tempo, se l'esito è ambiguo.
Ecco perché, negli ultimi anni, sono stati intensificati gli sforzi per individuare metodiche diagnostiche non invasive e frequentemente ripetibili che potessero determinare nel singolo paziente il grado di fibrosi e la sua evoluzione nel tempo.
I nuovi metodi sono essenzialmente due:

1. L'uso di marker biochimici, espressione di danno epatico e facilmente ottenibili in qualunque laboratorio di analisi, per ricavare la misura del grado di fibrosi in atto. Al 39° Meeting annuale dell'A.I.S.F. sono stati presentati nuovi dati secondo i quali sarebbe possibile stabilire l'esatta gravita della fibrosi (evitando quindi la biopsia epatica) in circa il 70% dei pazienti, ricorrendo a comuni esami di laboratorio.

2. Nuove indagini strumentali non invasive, di facile applicabilità e riproducibilità, studiate per valutare selettivamente il grado di fibrosi epatica. Una di queste, il Fibroscan, è sicuramente la più promettente.
II Fibroscan consiste in una metodica ecografica, che valuta la perdita di elasticità del fegato, secondo il presupposto che l'aumento della fibrosi altera l'elasticità complessiva dell'organo. La tecnica, pur essendo innovativa, è stata valutata in numerosi studi scientifici ed è sufficientemente affidabile.
L'indagine con il Fibroscan ha i vantaggi della semplicità di esecuzione, della facile ripetibilità, dei costi limitati dell'esame, della non invasività e di essere operatore-indipendente. In occasione del Meeting annuale dell'A.I.S.F. sono presentati nuovi dati, ottenuti su pazienti italiani, che confermano le qualità del Fibroscan e la sua accuratezza diagnostica.

La diagnosi precoce di angiomi, cisti e tumori epatici con nuove tecniche di imaging
La diagnosi di lesioni epatiche come le neoplasie maligne, i tumori benigni come l'adenoma epatico, gli angiomi e le cisti è basata essenzialmente sull'esecuzione di esami di imaging.
L'esame di primo livello è rappresentato dall'ecografia epatica, che a sua volta può essere effettuato per via tradizionale o tramite l'infusione di mezzi di contrasto, quest'ultima sempre più usata perché consente di valutare meglio le lesioni epatiche. Addirittura, è stato dimostrato che è possibile diagnosticare ecograficamente, e quindi con un esame semplice, veloce e poco costoso) le più frequenti lesioni focali epatiche con una accuratezza simile quella ottenuta con la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) e/o con Ila Risonanza Magnetica (RM).

II fegato, una fondamentale centrale di controllo
II fegato è uno dei nostri organi chiave e molte sue malattie derivano o hanno conseguenze su tutto l'organismo. Molti disturbi metabolici come l'obesità, il diabete e la dislipidemia sono associati a una alterazione epatica, come la steatosi epatica, una delle cause più frequenti di ingrossamento del fegato, causata da un eccessivo accumulo di grasso. La steatosi può evolvere verso processi infiammatori o necrotici (steatoepatite non alcolica o NASH). Il fegato è quindi al centro di una complessa rete che comprende il sistema nervoso centrale, il pancreas, il tessuto adiposo e l'apparato circolatorio.
A questo proposito, anche per sottolineare il ruolo guida delle società scientifiche in una patologie complessa e dai molti aspetti sconosciuti, si è svolta nel corso della riunione annuale dell'A.I.S.F. una tavola rotonda a cui hanno partecipato A.I.S.F., Società Italiana di Diabetologia, Società Italiana dell'Obesità, Società Italiana dell'Ipertensione Arteriosa, Società Italiana di Gastroenterologia Pediatrica e Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, per definire i molteplici aspetti legati alla diagnosi, alla patogenesi ed alla terapia di questa patologia.
Il 50% della popolazione generale presenta steatosi epatica, una percentuale; questa percentuale raggiunge anche il 75-80% in alcuni sottogruppi come i diabetici, gli obesi, i forti bevitori. Inoltre, è stato osservato che c'è una steatoepatite nel 20-25% delle persone affette da diabete e nel 2-5% della popolazione generale. Per questa ragione, si sta cercando di rendere possibile anche al medico di famiglia di individuare il. danno epatico da steatosi con semplici esami di laboratorio o con esami non invasivi quali la ecografia con mezzo di contrasto, la TAC e la risonanza magnetica.
Alla base dell'insorgenza steatosi epatica c'è verosimilmente una condizione di insulino-resistenza, a sua volta presente nella sindrome metabolica caratterizzata da obesità, diabete, dislipidemia e ipertensione arteriosa. L'insulino-resistenza è una condizione in cui è richiesta una quantità superiore di insulina per ottenere la risposta biologica normale. Senza contare che l'associazione tra steatosi epatica e danno da virus C rappresenta la forma di epatite più aggressiva per i pazienti, e che l'insulino-resistenza costituisce un elemento fondamentale di mancata risposta alla terapia antivirale. Sono stati presentati nuovi dati sull'andamento dell'insulino-resistenza in corso di terapia antivirale, di importanza fondamentale per meglio definire l'approccio terapeutico per i pazienti.

Trattamento su misura del tumore maligno (o carcinoma) epatico.
Nei Paesi industrializzati, più dell'80% dei tumori del fegato insorge in pazienti che già hanno un fegato cirrotico e, quando si presentano i sintomi, la malattia è ormai troppo avanzata e nessun trattamento può risultare efficace o in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza. Quindi, quest'ultima è affidata in primo luogo alla capacità di diagnosticare precocemente la malattia.
La prognosi dei pazienti affetti da epato-carcinoma è stata letteralmente rivoluzionata dall'introduzione della sorveglianza ecografica nei pazienti cirrotici e dalla nascita di nuovi trattamenti. Oggi, un carcinoma del fegato può essere scoperto nelle sue fasi precoci, quando il paziente è del tutto asintomatico ed è ancora possibile intervenire con terapie mirate.
Attualmente, sono a disposizione della Medicina numerose opzioni terapeutiche efficaci, dai trattamenti percutanei come l'alcolizzazione o la radiofrequenza al trattamento chemioembolizzante fino alla terapia chirurgica resettiva e al trapianto. Ma, per ottenere i migliori risultati, è indispensabile saper scegliere il trattamento più indicato a ciascun paziente, indirizzandolo a team multidisciplinari che comprendano epatologi, anatomopatologi, radiologi, chirurghi e oncologi, che dopo aver attentamente valutato l'anatomia tumorale in termini di numero, dimensioni e localizzazione dei noduli, la biologia del tumore e lo stato funzionale del fegato, sappiano indirizzare il paziente verso il trattamento a lui più indicato.
Trattamenti loco-regionali mini-invasivi
L'obiettivo delle terapie locoregionali è quello di essere il più selettivi possibile, evitando di distruggere parti di fegato esenti dalla neoplasia, e consistono nell'introduzione di una sostanza (alcol etilico o l'acido acetico) o un agente (laser o radiofrequenza) in grado di distruggere il tessuto tumorale direttamente per via percutanea.
• Alcolizzazione. Con l'alcolizzazione (PEI) si procede all'introduzione dell'alcol attraverso un ago che viene posizionato all'interno del nodulo sotto guida ecografica. L'alcol, potente agente disidratante, è in grado provocare la morte delle cellule neoplastiche per necrosi coagulativa, Inoltre, distruggendo anche le cellule dei piccoli vasi afferenti al tumore, ne determina la distruzione per necrosi ischemica. Funziona se il tumore è costituito da un nodulo singolo non più grande di 5 cm o fino a un massimo di tre noduli inferiori a 3 cm, senza metastasi in atto.
• Termo-ablazione. Una metodica più recente, la termoablazione mediante radiofrequenze (RFTA), sfrutta la conversione dell'energia di un'onda elettromagnetica in calore per distruggere il tumore. Dati recenti indicherebbero che questa metodica permette una soprawivenza a lungo termine maggiore dell'alcolizzazione (75% a 4 anni per la RFTA contro il 60% della PEI). Ma in alcuni casi, quando il tumore è troppo vicino ai grossi vasi o alla via biliare o alla colecisti, la termoablazione è da evitare.
• Chemio-embolizzazione. Quando i noduli neoplastici sono più numerosi o di maggiori dimensioni rispetto a quelle previste per il trattamento con alcolizzazione e termoablazione, può essere utilizzata la chemio-embolizzazione (TACE), che richiede l'introduzione di un farmaco chemioterapico direttamente nei vasi che riforniscono il tumore. L'azione del farmaco viene poi rafforzata introducendo una sostanza embolizzante nei vasi afferenti in grado di bloccarne il flusso. Recentemente, l'efficacia di questo trattamento è stata rivalutata, perché permetterebbe un significativo guadagno di sopravvivenza, rispetto al non trattamento soprattutto nel breve termine (a 2 anni).
Resezione chirurgica
Tutti i pazienti affetti da carcinoma epatico dovrebbero essere valutati per un trattamento chirurgico resettivo, perché esso può curare definitivamente il tumore. Purtroppo, la resezione è ottimale solo nei rari casi in cui il tumore si manifesti su un fegato sano. Poiché, però, in genere la malattia insorge su un fegato già affetto da cirrosi (e quindi con una capacità rigenerativa assai ridotta), anche piccole resezioni possono provocare uno scompenso epatico grave. Ecco perché la decisione di asportare la parte di fegato coinvolta dal tumore deve essere ponderata accuratamente.
Se il tumore è costituito da un singolo nodulo localizzato in zone aggredibili chirurgicamente o al massimo due noduli adiacenti, in un fegato con cirrosi non ancora manifesta clinicamente e senza metastasi a distanza, la sopravvivenza a 5 anni dopo l'intervento è simile a quella che si ottiene con un fegato nuovo, cioè con un trapianto.
Trapianto di fegato
Fino a 15 anni fa, la sopravvivenza a 5 anni dal trapianto in malati di tumore epatico non andava oltre il 30% e le recidive post-trapianto erano frequenti. Oggi, con gli attuali criteri di scelta dei pazienti da sottoporre al trapianto (tumore circoscritto a un singolo nodulo di dimensioni inferiori ai 5 cm o fino a un massimo di tre noduli di dimensioni inferiori ai 3 cm, sempre in assenza di invasione vascolare e di metastasi a distanza) la sopravvivenza a 5 anni è eccellente e supera l'80%, con percentuali di recidiva inferiori al 15%.

Dati molto promettenti per il trapianto di fegato
L'A.I.S.F. e il trapianto di fegato in Italia
II trapianto di fegato è oggi la sola terapia per le malattie di fegato terminali acute e croniche e per molte patologie metaboliche e congenite che coinvolgono il fegato. Stiamo parlando di un rilevante problema di sanità pubblica ed è per questo che l'A.I.S.F. ha seguito con grande interesse il nascere e il successivo evolversi della trapiantologia nel mondo e in Italia. Nel nostro paese, il trapianto di fegato è stato introdotto a metà degli anni Ottanta e ha conosciuto un forte sviluppo soprattutto nel corso degli anni Novanta.
L'impegno dell'A.I.S.F. nel trapianto ebbe un momento di importante coinvolgimento nel 2000 in occasione Nell'autunno 2002, con la nascita del Centro Nazionale Trapianti (CNT), si è assistito a un'ulteriore crescita del numero di trapianti di fegato eseguiti in Italia (830 trapianti e 1.450 pazienti in lista nel 2002, 863 trapianti eseguiti e 1.756 pazienti in lista nel 2003).
Purtroppo, l'aumento del numero di persone in grado di beneficiare del trapianto non ha coinciso con un analogo aumento del numero di donatori disponibili ed è così aumentata la mortalità in lista di attesa. Fortunatamente, negli ultimi anni sono migliorate notevolmente le possibilità di trapianto da vivente e di utilizzare un solo organo disponibile per due trapianti, raddoppiando così il numero di trapianti eseguibili in determinate condizioni.
In termini di sopravvivenza, i risultati sono eccellenti e collocano il nostro paese ai primi posti al mondo. Dal punto di vista delle donazioni solo la Spagna precede l'Italia in termini di numero di donatori per milione di abitante nel mondo.

Un fegato per due: l'evoluzione della tecnica nel trapianto di fegato
La cronica carenza di organi disponibili per il trapianto di fegato ha portato a sviluppare, negli ultimi 20 anni, una particolare tecnica chirurgica (la suddivisione del fegato o split liver) finalizzata all'utilizzo di un organo per due pazienti riceventi. La tecnica ha ricevuto un importante impulso dal trapianto pediatrico, in quanto la disponibilità di un organo da cadavere per i piccoli riceventi (in genere d'età inferiore ai 2 anni) è di gran lunga inferiore rispetto agli adulti, con punte di mortalità in lista d'attesa, prima dell'introduzione di questa tecnica, di circa il 50%.
Dalla fine degli anni '80 sono state introdotte due nuove metodiche di trapianto: la tecnica di split //vere, negli ultimi 10 anni, il trapianto da donatore vivente.
• Per split liver s'intende la suddivisione del fegato proveniente da un donatore cadavere in due porzioni, una da allocare ad un ricevente pediatrico e la seconda a un ricevente adulto.
• Per trapianto da donatore vivente s'intende la resezione di una porzione di fegato da un donatore sano, vivente, utilizzato per il trapianto in un ricevente malato. Quest'ultima è un'opzione cheimpone al donatore i rischi operatori legati all'esecuzione di una resezione epatica maggiore in corso d'anestesia generale. Ma una volta andata a buon fine e superata la fase intra- e peri-operatoria, il fegato ha la capacità di rigenerarsi e già dopo 3-4 settimane dall'intervento chirurgico (sia nel donatore, sia nel ricevente) ritorna alle dimensioni originarie pre-trapianto. Secondo le statistiche mondiali, il rischio di mortalità per il donatore è dello 0,01%, per cui allo scopo di salvaguardare l'integrità della salute di chi dona una piccola porzione di fegato e ridurre al minimo qualsiasi pericolo, la tecnica è subordinata all'accertata necessità e all'impossibilità di soddisfare la necessità di trapianto tramite il ricorso ad un donatore cadavere tramite la lista d'attesa ordinaria, è sottoposta a precise norme legali ed è regolata da rigidi criteri di selezione del donatore da parte dei maggiori centri trapianto italiani.

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